北京時間2月25日晚19時，2021-2022賽季歐聯杯16強抽簽儀式在瑞士尼翁舉行，結果巴薩抽中土超球隊加拉塔薩雷，塞維利亞碰撞英超球隊塞維利亞，貝蒂斯的對手則是德甲球隊法蘭克福。
歐聯杯之前已經進行完了一輪淘汰賽附加賽，由小組第2對陣歐冠小組賽第3，產生了8支晉級球隊。這8支晉級球隊與歐聯杯8個小組第1組成16強。其中歐聯小組第1的球隊成為種子球隊，這8支種子球隊分別是西漢姆、里昂、摩納哥、勒沃庫森、法蘭克福、莫斯科斯巴達、貝爾格萊德紅星、加拉塔薩雷。
16強抽簽有同國或同協會球隊回避原則，比賽將分為主客場兩回合進行，種子球隊(歐聯杯小組賽第一)將在第二回合踢主場。由于從本賽季開始歐戰取消了客場進球規則，如果兩回合戰平將進行30分鐘加時賽，如果還是不分勝負就要進行點球大戰。
亮點一：巴薩好簽！在16強抽簽中，巴薩避開了西漢姆、亞特蘭大、勒沃庫森等五大聯賽球隊，而是抽中了土超球隊加拉塔薩雷，對于哈維的球隊來說無疑是一個好簽。哈維之前已經表態會在歐聯全力沖擊冠軍，毫無疑問，他們是本屆歐聯奪冠最大熱門。
亮點二：英超獨苗將經受考驗。作為歐聯杯16強僅剩的英超球隊，西漢姆抽到西甲勁旅塞維利亞，這對莫耶斯的球隊來說是一大考驗。本賽季西漢姆在英超有機會沖擊前4，在雙線作戰的情況下，鐵錘幫會交出一份怎樣的答卷呢？
亮點三：五大聯賽球隊刺激對抗！除了西漢姆與塞維利亞的PK，五大聯賽球隊還有2場直接對話，亞特蘭大VS勒沃庫森和貝蒂斯VS法蘭克福，這4支球隊都比較崇尚進攻，這2場對決可能成為進球大戰。
根據安排，16強賽首回合將于3月10日進行，但波爾圖和貝蒂斯的比賽將于3月9日周三(歐洲中部時間18點45分開球)在主場踢首回合，這樣做是為了避免與布拉加和塞維利亞的比賽發生沖突。次回合比賽將于3月17日舉行。此前歐足聯已經宣布，俄羅斯和烏克蘭的國家隊和俱樂部賽事被要求在中立場地進行比賽，直至另行通知。